FISIOLOGIA DE LA DETOXIFICACION. 3 PARTE

PROCESOS DE DETOXIFICACION   

DESINTOXICACION FASE III

La actividad en esta fase de detoxificación es una bomba que saca las drogas y los xenobióticos de la célula para darle a la célula otra oportunidad de procesarlos antes de que lleguen a mayores profundidades del citosol, donde pueden causar más daño. (las enzimas de detoxificación se encuentran cerca de la membrana celular). Este sistema se encuentra principalmente en las células del hígado, pero está presente también en los riñones, páncreas, intestinos, cerebro y testículos. Como en el caso de las reacciones de biotransformación, la actividad de la fase III depende de la disponibilidad de ATP. La detoxificación es un proceso que depende en gran parte de la función mitocondrial. La disponibilidad de nutrientes y antioxidantes que requiere la mitocondria es fundamental para soportar los procesos de detoxificación.

IMPLICACIONES CLÍNICAS

Las moléculas biotransformadas por la fase I se combinan en la fase II con un compuesto hidrofílico, creando una nueva sustancia suficientemente polar para ser excretada rápidamente. Estas reacciones de conjugación implican muchas sustancias que actúan como sustratos y cofactores, lo que hace de la detoxificación un proceso muy dispendioso.

Cuando la carga tóxica acumulada total es considerable y se aplica un programa diseñado para estimular los procesos de detoxificación, el reaprovisionamiento de los nutrientes implicados es fundamental para soportar las biotransformaciones, y para evitar el decaimiento de las reservas orgánicas y los daños iatrogénicos asociados.

Debido a que los xenobióticos biotransformados por la fase I son electrófilos generalmente más reactivos que sus precursores, estos intermediarios pueden ejercer efectos tóxicos aumentados en el hígado y/o sistémicos si no son inmediatamente conjugados por las enzimas de la fase II. Estos efectos tóxicos se generan mediante los siguientes mecanismos.

  

G. El metabolito reactivo (radical libre) crea un enlace covalente con: 

a. Proteínas (e.j., se altera la conformación y función de proteínas estructurales, receptores, bombas membranarias, proteínas de transporte y hormonas peptídicas).

b. Fosfolípidos membranarios (e.j., hace que el xenobiótico sea más liposoluble y pueda generar peroxidación de lípidos).

c. Ácidos nucleicos (e.j., el intermediario reactivo crea un enlace irreversible con el ADN e inicia la carcinogénesis).     

 

H. Los productos y subproductos de la Fase I generan estrés oxidativo:

a. Los electrófilos reactivos (xenobióticos transformados) que salen de la fase I deben ser neutralizados por antioxidantes (superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa) cuando la fase II no los puede recibir. Esto disminuye las reservas de antioxidantes, genera estrés oxidativo y disfunción mitocondrial.

b. La regulación positiva del citocromo P450 producida por una exposición a toxinas aumentada y el desequilibrio entre las dos fases genera más producción de especies reactivas de oxígeno (superóxido, peróxido y hidroxilo) como subproductos de las oxidasas.

La fase I de detoxificación requiere poco suporte nutricional para funcionar. De hecho, esto explica las consecuencias clínicas negativas que pueden causar los clásicos ayunos prolongados. En ayunas, muchas toxinas son liberadas del tejido como resultado del catabolismo, aumentando la actividad de la fase I. Para facilitar la excreción de xenobióticos y otras toxinas, debemos tener un proceso de detoxificación equilibrado. Esto significa proteger las células de los subproductos e intermediarios que salen de la fase I con antioxidantes como vitamina A, betacaroteno, ácido ascórbico, tocoferoles mixtos, selenio, zinc manganeso, quercetina, curcumina, extracto de romero (carnosol, ácido carnósico, rosmanol y ácido ursolico),  etc., y soportar la fase II con todos los nutrientes específicos que requiere.

Cuando los intermediarios reactivos producidos por la fase I son rápidamente conjugados por la fase II, se producen menos radicales libres y menos daño oxidativo en el proceso. Dado que los procesos enzimáticos de detoxificación gastan grandes cantidades de ATP y que muchos cofactores utilizados en la fase II se pierden en la excreción, es de importancia fundamental reponer y suplir los nutrientes que requieren los órganos de detoxificación.